W korzystnym dla Pomorza XIII w. książę pomorski Barnim I rozwijające się ośrodki podnosił do rangi miast. Lokowano je według sprawdzonych, dobrych wzorów prawa niemieckiego, zwanego też magdeburskim, przeniesionym do Polski w XIII wieku z Magdeburga. Prawo tam stosowane przenoszono na grunt polski, słowiański. Gwarantowało ono wszechstronny rozwój gospodarczy regionu. Dawało możliwość rozwoju samorządności, sprawiedliwej władzy. Prawo lubeckie było mniej popularne od magdeburskiego, chociaż niektóre miasta nadbałtyckie przyjęły je. Było w nim wiele elementów słowiańskiego prawa zwyczajowego, jako że Lubeka powstała na gruncie słowiańskim. Według jej prawa mieszczanie dysponowali wolnością osobistą, posiadali prawo do własności ziemi i nieruchomości. Co ważne - prawo lubeckie zawierało przepisy prawa morskiego, stąd chętnie przyjmowane było przez miasta nadmorskie.
      Pierwszym grodem na Pomorzu Szczecińskim, które uzyskało prawa miejskie były Banie - dziś maleńkie miasteczko, ośrodek władz gminnych. Banie urosły do miana miasta w 1234 r., a lokował je Barnim I. Wielki Szczecin otrzymał prawa w 1237 roku, a poszerzono je w 6 lat później. W 1254r. książę Barnim I Dobry nadał prawo magdeburskie Gryfinu . Miasto obdarowane książęcymi przywilejami ( prawo bicia monety, na pomorskich rzekach, wolnego handlu na obszarze Pomorza ) rozwijało się szybko jako port i ośrodek handlu.  W 1306r. wybudowano mosty. Miasto otoczone było ceglano-kamiennym, 9-metrowejwysokoci murem obronnym o łącznej długości 1900m z trzema bramami. Dochody z myta oraz obsługi przejeżdżających kupców stanowiły przez trzy stulecia źródło bogactwa miasta.

Miasto w momencie lokacji otrzymało niemiecka nazwę Greifenhagen (w średniowiecznych źródłach pisano Grifen-, Gripen-, Griphen-, Griphin-, Gryfen- lub Gryphenhagen). Na północ od założonego na prawie niemieckim miasta istniała wcześniej osada słowiańska o nieznanej dziś nazwie. Według danych z wstępnych badań archeologicznych początki tej osady sięgają XII wieku. Dnia 1 marca 1254 roku książę Barnim I wystawił dokument lokacyjny Gryfina. Zasadźcą  został Rudolf de Belecowe i jego dwaj synowie. . Miasto otrzymało 100 łanów gruntów ornych, 100 łanów pastwisk oraz lasów, zwolnienie z danin na lat sześć, prom na Regalicy, prawo wolnej żeglugi na rzekach, zwolnienie od ceł w całym księstwie, prawo połowu ryb, koszenia siana oraz budowy młynów na Tywie. Po upływie sześciu lat wolnizny wprowadzone zostało prawo nazwane w dokumencie lokacyjnym "prawem szczecińskim", a więc prawo magdeburskie. Większość przewidywanych zysków z lokacji jak opłaty sądowe, czynsze od łanów i gruntów miejskich, zysk z młynów, miała zostać podzielona w stosunku 2/3 dla księcia i 1/3 dla zasadźmy.
Nowy ośrodek szybko zyskiwał na znaczeniu otrzymując dalsze przywileje. W 1271 roku książę przekazał miastu prawo zakładania cechów i gildii kupieckich, które miały być wzorowane na podobnych instytucjach Szczecina. W 1278 roku Gryfino zakończyło spór z klasztorem w Kołbaczu zyskując część sąsiedniej wsi Dąbrowa. W latach 1280 - 81 otrzymało od księcia Bogusława IV trzy przywileje dotyczące wolnej żeglugi na wodach całego kraju oraz założenia w mieście wolnego portu, co miało przyciągnąć obcych, przede wszystkim lubeckich kupców. W 1309 roku książę Otto I zezwolił mieszczanom na budowę wiku bezpośrednio na południe od miasta, zaś w 1312 potwierdził kupno wiku północnego (wspominanej już, starszej niż miasto osady) od swego kuchmistrza Heydekina von Heydebreck. W roku 1303 książę Otto przekazał miastu tutejszą komorę celną, w 1306 zaczęto budować mosty na Regalicy i Odrze, a w 1331 Gryfino uzyskało dochód z czynszu od działek miejskich.

Zarówno miasto, jak i jego bogatsi mieszkańcy, dążyli już w ostatniej ćwierci XIII wieku do wykupienia jak największych obszarów gruntów ornych, łąk i lasów. W 1283 roku Gryfino uzyskało łąki nad Regalicą aż do granicy Marwic, w 1305 kupiło las nad Tywą w rejonie Mielenka. W pierwszej połowie XIV wieku własność miejską rozszerzono na Kłodowo, Moczyły, obszar Międzyodrza od Gardźca (Gartz) po Radziszewko i Kamieniec, w XV wieku na Pacholęta. Mieszczanie gryfińscy posiadali indywidualnie dobra m.in. w Karwowie, Pargowie, Sobieradzu, Babinie, Bielicach, Parsowie, Żabowie, Brzesku, Bartkowie, Mielenku i w Kartnie. Już w XIII wieku Gryfino brało aktywny udział w polityce stanów księstwa, zwłaszcza wobec stałego zagrożenia ze strony Brandenburgii; w 1278 wraz z trzema innymi miastami poręczyło układ Barnima I z margrabią Konradem, w 1284 roku układ w Czworokole. Po zawarciu w 1338 roku we Frankfurcie pokoju miedzy Pomorzem i Brandenburgią, który przewidywał ewentualną sukcesję margrabiów w księstwie szczecińskim i wymagał złożenia im przez miasta hołdu, Gryfino weszło do koalicji antyksiążęcej (i jednocześnie antybrandenburskiej) kierowanej przez Szczecin. W wyniku trzyletniego sporu, w trakcie którego doszło również do walki zbrojnej, miasta ostatecznie nie złożyły margrabiom hołdu.
Pierwszymi wójtami Gryfina byli jego zasadźmy, w I połowie XIV stulecia wójtostwo przeszło w ręce najbogatszego w mieście rodu Wobberminów. Radę miejską wymieniono już w dokumencie lokacyjnym a w XIV wieku liczyła ona 12 rajców. Miastem zarządzało dwóch burmistrzów. burmistrzów drugiej połowie XIV wieku Gryfino związane coraz silniej ze Szczecinem zaczęło tracić na znaczeniu. Do końca stulecia uzależniło się całkowicie pod względem gospodarczym od stolicy księstwa, schodząc do roli ośrodka rynku lokalnego. Mimo to w roku 1394 podczas walki Hanzy z korsarską organizacją Braci Witalijskich Gryfino czynnie włączyło się do koalicji miast.
W roku 1530 wielki pożar strawił całe miasto wraz z ratuszem i kościołami św. Mikołaja i św. Ducha. Podczas wojny trzydziestoletniej w 1630 roku spłonął wik północny, w 1640 wycofujący się Szwedzi spalili mosty na Regalicy i Odrze Zachodniej. W latach 1653 - 1679 Gryfino należało do Pomorza szwedzkiego. szwedzkiego XVIII wieku miasto podupadło gospodarczo, do czego przyczyniło się także splądrowanie przez wojska rosyjskie w 1760 roku podczas wojny siedmioletniej oraz wielka powódź w 1780. W tym czasie coraz większe znaczenie, jako źródło utrzymania mieszkańców, zyskiwało rolnictwo.
Ożywienie stosunków gospodarczych nastąpiło w XIX wieku; w latach 1867 - 60 zbudowano drewniane mosty na Regalicy i Odrze, w 1877 miasto otrzymało połączenie kolejowe ze Szczecinem, w 1895 roku ze Swobnicą, a w 1898 z Pyrzycami. Pyrzycami 1883 wzniesiono budynek poczty, w trzy lata później siedzibę władz powiatowych. Od 1904 roku prowadzono prace nad regulacją obu ramion Odry, w latach 1911 - 13 zbudowano istniejące do dziś mosty o konstrukcji stalowej. Obok linii kolejowej i szosy Gryfino połączone było ze Szczecinem i innymi miastami nad Odrą licznymi regularnymi liniami żeglugi (na początku XX wieku 6 rejsów dziennie), których statki przewoziły ładunki i pasażerów. pasażerów 1866 roku na terenach należących do miasta pracowało 9 młynów (najstarszy wiatrak wzniesiono tu w 1715 roku, młyny wodne na Tywie istniały już w XIII wieku). Przemysł nie uzyskał w Gryfinie większego znaczenia, w 1930 roku pracowały tu tylko cztery zakłady przemysłowe: fabryka chemiczna, wytwórnie mydła, konserw mięsnych i kapeluszy filcowych. Na północ od miasta zlokalizowano duży zakład suchej destylacji drewna.
Zabudowa Gryfina składała się w 1866 roku z 1753 budynków, w tym 546 domów mieszkalnych. Liczba mieszkańców szacowana jest na około 2000 - 2500 w wieku XV, w roku 1740 - 2152 osoby, w 1812 - 3569, w 1861 - 6497, w 1919 - 7344, w 1928 - 9000 osób mieszkających w około 800 domach.
Rozwój urbanistyczny Gryfina przebiegał w stosunkowo prosty sposób, dzięki czemu do dziś dobrze czytelne jest trzynastowieczne założenie z czasu lokacji miasta. Powstało ono zapewne w miejscu niezabudowanym, chociaż wobec istnienia w bezpośrednim sąsiedztwie starszej osady nie można mówić tu o typowej lokacji "na surowym korzeniu". Dzięki temu możliwe było rozplanowanie bardzo regularnego układu o formie czworoboku silnie zaokrąglonego od północy i wschodu, o dłuższej osi równoległej do Regalicy, podzielonego prostopadłymi względem siebie ulicami (pięć ulic równoległych do rzeki i pięć poprzecznych). Typowa dla miast na planie owalnym uliczka omurna istniała w Gryfinie tylko od strony wschodniej. Wzdłuż odcinka muru nad Regalicą biegła szeroka ulica obsługująca nabrzeże portu. Rozplanowanie Starego Miasta nie uległo od XIII wieku istotnym zmianom, mimo parokrotnego poszerzania większości ulic (po raz pierwszy po pożarze w 1530 roku). Zniszczenie historycznego centrum w 95% podczas walk o Gryfino w 1945 roku oraz wprowadzenie na jego teren wysokiej zabudowy mieszkaniowej nie doprowadziło wprawdzie do radykalnych zmian sieci ulicznej, lecz nowe budynki, częściowo rozproszone, częściowo tworzące długie, zwarte pierzeje, w znacznym stopniu zatarły dawny logiczny i regularny podział miasta na kwartały. Przedmieścia Gryfina od średniowiecza aż po lata dwudzieste XX wieku rozwijały się na południe i na północ, wzdłuż dróg biegnących u podnóża wysokiego zbocza doliny Odry. Większe znaczenie miał wik południowy z kaplicą św. Jerzego (rozebraną około 1740 roku), który w XIX - XX wieku rozwinął się w luźno zabudowane przedmieście, rozciągnięte wzdłuż drogi do Bań i Chojny. Wik północny spłonął podczas wojny trzydziestoletniej, na jego miejscu powstała w XVIII wieku grupa stodół, przeniesionych ze względów bezpieczeństwa przeciwpożarowego poza obszar zwartej zabudowy.
W drugiej połowie XIX stulecia powstało Przedmieście Szczecińskie, gdzie zlokalizowano między innymi zabytkowe dziś zabudowania masarni, oraz szereg domów mieszkalnych, często o charakterze willowym. Od 1876 roku datuje się rozwój miasta w kierunku północno - wschodnim, gdzie po przedłużeniu ulicy Rybackiej poza linię obwarowań wzniesiono budowle administracji i użyteczności publicznej - siedzibę władz powiatu, pocztę, szpital i sąd. W okresie międzywojennym powstały pierwsze zespoły domów jednorodzinnych położonych w górnej części zbocza, pomiędzy drogami do Wełtynia i Chwastnicy, a Przedmieście Szczecińskie zostało przedłużone poza wiadukt kolejowy o rozciągnięty wzdłuż szosy i torów kolejowych łańcuch zabudowy jednorodzinnej. W ciągu ostatnich trzydziestu lat kierunki rozwoju miejskiego organizmu Gryfina uległy zasadniczym zmianom. Osiedla bloków mieszkalnych wkroczyły na słabo dotąd zabudowany obszar zbocza doliny i przyległej wysoczyzny, tworząc nową dzielnicę mieszkaniową nazywaną Górnym Tarasem.